Google DeepMind führt das KI-Modell AlphaGenome ein, um tiefere Einblicke in die menschliche DNA zu ermöglichen

KI-Abteilung des Technologieunternehmens Google, Google DeepMind AlphaGenome wurde vorgestellt, ein KI-Modell, das präzisere und detailliertere Vorhersagen über die Auswirkungen einzelner genetischer Varianten oder Mutationen auf verschiedene biologische Prozesse der Genregulation liefern soll. Diese Fähigkeit wird unter anderem durch technische Entwicklungen unterstützt, die es dem Modell ermöglichen, erweiterte DNA-Sequenzen zu analysieren und hochauflösende Vorhersageergebnisse zu generieren.

Um laufende wissenschaftliche Bemühungen zu unterstützen, wird AlphaGenome derzeit in einer Vorschauphase über die AlphaGenome-API für nichtkommerzielle Forschungszwecke angeboten. Zu einem späteren Zeitpunkt ist eine umfassendere Modellveröffentlichung geplant.

Das AlphaGenome-Modell, entwickelt von Google DeepMind Verarbeitet ausgedehnte DNA-Segmente – bis zu einer Million Basenpaare – und erstellt Vorhersagen für ein breites Spektrum molekularer Eigenschaften, die die Genregulation charakterisieren. Es kann auch die funktionellen Auswirkungen spezifischer genetischer Varianten oder Mutationen beurteilen, indem es die vorhergesagten Ergebnisse veränderter Sequenzen mit ihren unveränderten Gegenstücken vergleicht. Zu den vorhergesagten Eigenschaften gehören Genstart- und Genendstellen in verschiedenen Zelltypen und Geweben, RNA-Spleißpunkte, RNA-Expressionsniveaus, DNA-Basenzugänglichkeit, räumliche Nähe und Bindungsinteraktionen mit regulatorischen Proteinen. Die Trainingsdaten für das Modell stammen aus öffentlichen Datensätzen von Konsortien wie ENCODE, GTEx, 4D Nucleome und FANTOM5, die zusammen ein breites Spektrum genregulatorischer Prozesse in Hunderten von Zell- und Gewebetypen von Mensch und Maus abdecken.

Die Architektur von AlphaGenome kombiniert Faltungsschichten zur Erkennung kurzer Motive in der DNA-Sequenz, Transformatorkomponenten für den Informationsaustausch über die gesamte Sequenzlänge und abschließende Vorhersageschichten, die Erkenntnisse auf molekularer Ebene über verschiedene biologische Modalitäten hinweg liefern. Das Training jeder Sequenz wurde auf mehrere miteinander verbundene Tensor Processing Units (TPUs) verteilt. Dieses Modell baut auf früheren Arbeiten mit Enformer auf und ergänzt AlphaMissense, das sich speziell auf proteinkodierende Regionen konzentriert. Während proteinkodierende Regionen etwa 2 % des Genoms ausmachen, zielt AlphaGenome auf die restlichen 98 % – nichtkodierende Regionen – ab, die für ihre Rolle bei der Regulierung der Genaktivität und ihre Assoziation mit verschiedenen krankheitsbedingten Varianten bekannt sind.

Zu den besonderen Merkmalen von AlphaGenome gehört die Fähigkeit, lange DNA-Sequenzen mit einer Basisauflösung zu analysieren. Dadurch können regulatorische Regionen identifiziert werden, die weit entfernt von den von ihnen beeinflussten Genen liegen, und gleichzeitig feinste biologische Details erfasst werden. Frühere Modelle mussten oft einen Kompromiss zwischen Sequenzlänge und Auflösung eingehen, was ihre Fähigkeit zur gemeinsamen Modellierung komplexer regulatorischer Merkmale einschränkte. AlphaGenome überwindet dieses Problem durch die Beibehaltung der Trainingseffizienz – es benötigt nur vier Stunden und nutzt die Hälfte der Rechenressourcen des ursprünglichen Enformer-Modells.

Die Fähigkeit des Modells zur multimodalen Vorhersage ermöglicht einen umfassenden Überblick über Regulationsmechanismen und bietet Wissenschaftlern detaillierte Einblicke in verschiedene Ebenen der Genregulation. Darüber hinaus unterstützt es eine effiziente Variantenbewertung durch den schnellen Vergleich mutierter und nicht mutierter Sequenzen und die Zusammenfassung der Unterschiede basierend auf dem relevanten molekularen Kontext.

AlphaGenome bietet eine neue Möglichkeit, RNA-Spleißstellen direkt aus DNA-Sequenzdaten zu modellieren. Dies ist besonders relevant für das Verständnis genetischer Erkrankungen, die mit Spleißfehlern in Zusammenhang stehen, wie spinale Muskelatrophie und bestimmte Formen der Mukoviszidose. Durch die Vorhersage von Lage und Expressionsniveau dieser Verbindungen bietet das Modell einen genaueren Einblick in den Einfluss genetischer Varianten auf die RNA-Verarbeitung.

Vorteile des zugrunde liegenden Modells und Implikationen für zukünftige Forschung

Die breite Anwendbarkeit von AlphaGenome ermöglicht es Forschern, die Auswirkungen genetischer Varianten über mehrere molekulare Modalitäten hinweg mit einer einzigen API-Anfrage zu untersuchen. Dieser optimierte Ansatz ermöglicht eine schnellere Hypothesengenerierung und -prüfung, ohne dass für jedes spezifische regulatorische Merkmal separate Modelle erforderlich sind. Die starke Vorhersagekraft des Modells deutet darauf hin, dass es ein verallgemeinerbares Verständnis des DNA-Sequenzverhaltens im Rahmen der Genregulation entwickelt hat und eine Plattform bietet, die andere Wissenschaftler erweitern oder verfeinern können. Nach der vollständigen Veröffentlichung wird das Modell für die Feinabstimmung mit benutzerdefinierten Datensätzen verfügbar sein, sodass Forscher seine Fähigkeiten an spezifische wissenschaftliche Fragen anpassen können.

Die zugrunde liegende Architektur ist skalierbar und anpassbar. Mit zusätzlichen Trainingsdaten kann AlphaGenome seine Genauigkeit verbessern, seinen Nutzen auf verschiedene Arten ausweiten und neue Modalitäten integrieren, wodurch seine Gesamtabdeckung und -tiefe erhöht wird.

Die Vorhersagen von AlphaGenome könnten verschiedene Forschungsrichtungen unterstützen. Im Rahmen von Krankheitsstudien könnte es die Identifizierung und Interpretation funktionell relevanter genetischer Varianten, insbesondere solcher, die mit seltenen Erkrankungen assoziiert sind, verbessern und so zu einem besseren Verständnis der Krankheitsmechanismen und der Identifizierung potenzieller therapeutischer Ziele beitragen. In der synthetischen Biologie könnten die Ergebnisse die Entwicklung maßgeschneiderter DNA-Sequenzen mit gezielten regulatorischen Funktionen vorantreiben, beispielsweise zur Ermöglichung der Genexpression in bestimmten Zelltypen. In der genomischen Grundlagenforschung könnte AlphaGenome die systematische Kartierung funktioneller Genomelemente unterstützen und deren Rolle bei der Regulierung der Zellaktivität klären.